研究文章

人类安格曼综合征神经元模型中的钾通道功能异常

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科学 2019年12月20日:
卷 366,第6472版,第1486-1492页
DOI:10.1126 / science.aav5386

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脑类器官中的过度兴奋神经元

患有Angelman综合征的人一生都会经历智力障碍和癫痫发作。 在这种情况下,泛素介导的关键钾通道降解被破坏,导致神经元兴奋性和网络同步性导致癫痫发作。 Sun 等。 使用脑类器官技术研究了人类神经元中发生的泛素连接酶突变,这与Angelman综合征有关。 在这些体外模型和Angelman综合征的小鼠模型中,钾通道拮抗剂使神经元兴奋性正常化。

科学 ,本期p。 1486

抽象

泛素蛋白连接酶E3A( UBE3A )基因的破坏会导致Angelman综合征(AS)。 虽然AS模型小鼠具有相关的突触功能障碍和可塑性与异常行为的改变,但尚不清楚相似或其他机制是否会导致AS患者出现网络过度活跃和癫痫易感性。 使用人类神经元和大脑类器官,我们证明UBE3A通过泛素介导的钙依赖性和电压依赖性大钾(BK)通道降解来抑制神经元过度兴奋。 我们提供的证据表明,增加的BK通道活动表现为单个神经元的内在兴奋性增加以及随后的网络同步。 BK拮抗剂可在人和小鼠神经元中使神经元兴奋性正常化,并改善AS小鼠模型中的癫痫发作敏感性。 我们的发现表明,BK通道病是AS癫痫的基础,并支持使用人类细胞来模拟人类发育疾病。

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