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VDAC低聚物形成线粒体孔以释放mtDNA片段并促进狼疮样疾病

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科学 2019年12月20日:
卷 366,第6472版,第1531-1536页
DOI:10.1126 / science.aav4011

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VDAC是MOM的废墟

线粒体DNA(mtDNA)通常保存在线粒体内。 它可以响应压力而释放到细胞质中,因此会遇到胞质DNA传感器,从而触发I型干扰素反应。 在细胞凋亡过程中,mtDNA的释放是由蛋白质BAX和BAK的寡聚产生的线粒体外膜(MOM)中的大孔介导的。 Kim 等。 发现在氧化应激期间,mtDNA而是通过电压依赖性阴离子通道(VDAC)的低聚形成的大孔逸出(请参阅《 Crowd by Crow》)。 在狼疮的小鼠模型中,VDAC寡聚化抑制剂可减少mtDNA释放和下游信号传导事件。 这种治疗减轻了模型中的狼疮样症状,提示了由mtDNA释放介导的疾病的潜在治疗途径。

科学 ,本期p。 1531 ; 另请参见 1445

抽象

线粒体应激将线粒体DNA(mtDNA)释放到细胞质中,从而触发I型干扰素(IFN)反应。 线粒体外膜通透性是mtDNA释放所必需的,已经在凋亡细胞中进行了广泛的研究,但对其在活细胞中的作用知之甚少。 我们发现,氧化应激的线粒体通过线粒体外膜中的电压依赖性阴离子通道(VDAC)低聚物形成的孔释放短的mtDNA片段。 此外,VDAC1的N末端域中带正电荷的残基与mtDNA相互作用,从而促进VDAC1的寡聚。 在系统性红斑狼疮小鼠模型中,VDAC寡聚抑制剂VBIT-4降低了mtDNA释放,IFN信号传导,嗜中性白细胞胞外陷阱和疾病严重性。 因此,抑制VDAC寡聚是与mtDNA释放相关的疾病的潜在治疗方法。

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